为什么EB病毒抗体检测≠鼻咽癌检测？

发布时间：2021-01-25 浏览次数：2181次 作者：

 

 

2020年9月，世界卫生组织/国际癌症研究署发布的最新癌症报告显示，中国不单是全球癌症死亡人数最多的国家，也同时是因感染致癌人数最多的国家。而在众多因感染导致的癌种当中，鼻咽癌以我国占比************，广东占比************又被称为“中国癌”、“广东癌”。鼻咽癌，居然让中国拿了一个“反向第一”。

 

自1997年EBV被确认能够诱导鼻咽癌以来，临床开展鼻咽癌的相关EB病毒抗体检测也有20多年了。然而令人难过的是，鼻咽癌的5年生存率，从2003年到2015年，不升反降。从结果来看，一方面是因为癌症的宣传教育力度还不够，从另一个角度分析，过去EB病毒抗体的检测的局限性也不小。

 

目前临床上使用的EBV抗体检测主要有VCA、EA，少数临床还有使用过NA1、Zta等。在Rta/IgG抗体检测试剂盒问世之前，甚至就在当下，依然还有很多单位还在坚持着“EB病毒与鼻咽癌发生密切相关”这一概念。就算这些EB病毒感染的靶标其本身的生物学特性都不是引发鼻咽癌的介质。就算国家药监局批准发行的产品说明书上，关于VCA的上面根本没有提过什么鼻咽癌的相关字眼。就算最新一版的鼻咽癌标志物临床应用专家共识上，已经标明了“不推荐EBV-VCA-IgA用于鼻咽癌筛查及诊断”。

 

             

 

   

 

 

早在1994年，来自德国的Sigel就在Journal of Medicine Virology杂志上写过一篇关于EB病毒抗体IgA对于鼻咽癌诊断缺乏特异性的文章“IgA directed against early antigen of Epstein-Barr virus is no specific marker for the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”在文章中，他发现，VCA-IgA抗体滴度较高的的278位患者中，有51位是癌症患者，另外的227位是其他肿瘤、免疫抑制、感染、传染性单核性细胞增多症、艾滋病以及其他症状的非鼻咽癌患者。

 

 

 

此外，出现VCA-IgA抗体高表达的患者，集中在鼻咽癌、肝炎、慢性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤和免疫接种上。

 

后来，经过多位科学家历经20多年的深入研究，人们终于发现了EB病毒在人体内是有三个不同的去处：

 

 

A通道-EB病毒病的路径: EBV通过与B淋巴细胞表面CD21受体感染B淋巴细胞，以环状 DNA形式游离于胞浆中，并整合于染色体内，大量复制繁殖，可引起传染性单核细胞增多症(IM)，通常2-4周自愈。如果EBV引起的IM迁延持续存在，就会导致慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection, CAEBV）。

 

B通道-诱发淋巴系统癌症的路径:在B淋巴细胞中复制繁殖的EBV，激活MYC & BcL2L11癌症信号通路，诱发淋巴癌、血癌和移植后B淋巴细胞瘤。

 

C通道-侵犯上皮细胞感染路径:EBV通过NRP1/EphA2受体感染侵入鼻咽部，在胞浆中EBV-DNA裂解成单链RNA，侵入细胞核并与上皮细胞DNA整合，表达出编码蛋白Rta激活EGFR-EKT信号通路，诱发鼻咽癌。

 

传统的VCA检测，VCA是EB病毒颗粒表面衣壳蛋白，是EB病毒感染并且大量复制时造成病毒颗粒增殖的标志物。可以说只要EB感染，你在哪一条路径上都能检测到他。因此假阳性过高，可信度偏低。

 

传统的EA检测，又因为敏感度不高，大量的漏诊给与临床医生的负担也不少。

 

所以，你可以说鼻咽癌是很可能由EBV感染造成的，但是反过来，EBV感染并不一定能造成鼻咽癌感染。甚至说，只有一小部分才会造成鼻咽癌。

 

 

2000年新加坡国立大学Feng等[37]用RT-PCR的方法对主要的EBV裂解基因在鼻咽部活检组织（包括肿瘤组织和正常组织）当中的表达情况进行研究，发现在NPC样本和对照中BZLF1、BALF2和BCLF1均能检出，只有BRLF1在NPC样本中检测出，而正常组织中未能检出（图17）。因此，Rta蛋白在体内的抗体具有很大潜力成为鼻咽癌的早期诊断及筛查指标。

 

 

图 17 EB病毒裂解基因在鼻咽部活检组织当中的表达

 

NPC：鼻咽癌组织；Control：正常鼻咽部组织

 

2016年，上海交通大学Xiao-Feng Xu等用免疫组化定量分析的方法，针对健康人群（HC）、良性鼻咽疾病（BND）、鼻咽癌（NPC）、肺癌（LC）、乳腺癌（BC）、肠癌（GC）、恶性淋巴肿瘤（MLY）等组织中的Rta-IgG蛋白表达进行研究，发现Rta仅仅在鼻咽癌NPC上出现高表达（图18），是鼻咽癌的特异性血清标志物[38]。

图 18 免疫组化定量分析发现Rta蛋白仅在鼻咽癌人群中高表达

 

Cancer Biomark,2016; HC：健康人群、BND：良性鼻咽疾病、NPC：鼻咽癌、LC：肺癌、BC：乳腺癌、GC：肠癌、MLY：恶性淋巴肿瘤

 

多种鼻咽癌血清标志物横向比较中，Rta-IgG的各项性能都十分优越

 

2020年9月18日国际Frontiers in Oncology杂志发表了广西医科大学第一附属医院Feng等的文章，该研究通过美国Pub Med/MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library，中国知网（CNKI）和万方数据库收集1994年到2020年4月29日为止所有已发表的关于鼻咽癌以及相关血清标志物的论文，检索到的1369篇文献记录中对研究题目和摘要进行了详细的审查，最后，选择合格的101篇总计244份记录进行meta分析[50]。研究对象包括13,109名鼻咽癌患者和36,323人的对照组。对照组包括健康人和非鼻咽癌患者。鼻咽癌组和对照组的样本量从20到10,430不等。荟萃分析Rta的灵敏度为82%，特异性为92%。Rta的诊断性能与EBV-DNA相同，同属******，AUC值为0.94，高于VCA、EA、NA1、SA、HSP、Zta-IgA等多个鼻咽癌的血清标志物。

 

 

相比较下，Rta/IgG的灵敏度和特异性都比较理想，技术平台简单。如果只想单独选用一个血清学抗体指标筛查鼻咽癌，那么毫无疑问地，应该选用同昕的专利独家产品Rta/IgG。

 

 

Rta-IgG产品自上市以来，临床开展已经超过400万人次，产品覆盖全国近30个省/区/直辖市，目前获得2份专家共识，相关高水平学术文献发表60余篇，更受到了中国健康基金促进会的认可，被列为鼻咽癌筛查项目指定产品。全国拥有60多个应用研究中心和科研协作单位。

 

 

              

由同昕生物Rta-IgG作为主导做成的Rta-三联检产品，能够覆盖EB病毒的全基因组，拥有理想的阳性预测能力，可以明显提高鼻咽癌的早筛率，是落实《健康中国行动（2019-2030年）》关于癌症防治重要目标的有效工具。