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为什么EB病毒抗体检测≠鼻咽癌检测?

发布时间:2021-01-25 浏览次数:1529次 作者:

 

 

20209月,世界卫生组织/国际癌症研究署发布的最新癌症报告显示,中国不单是全球癌症死亡人数最多的国家,也同时是因感染致癌人数最多的国家。而在众多因感染导致的癌种当中,鼻咽癌以我国占比************,广东占比************又被称为“中国癌”、“广东癌”。鼻咽癌,居然让中国拿了一个“反向第一”。

 

1997EBV被确认能够诱导鼻咽癌以来,临床开展鼻咽癌的相关EB病毒抗体检测也有20多年了。然而令人难过的是,鼻咽癌的5年生存率,从2003年到2015年,不升反降。从结果来看,一方面是因为癌症的宣传教育力度还不够,从另一个角度分析,过去EB病毒抗体的检测的局限性也不小。

 

目前临床上使用的EBV抗体检测主要有VCAEA,少数临床还有使用过NA1Zta等。在Rta/IgG抗体检测试剂盒问世之前,甚至就在当下,依然还有很多单位还在坚持着“EB病毒与鼻咽癌发生密切相关”这一概念。就算这些EB病毒感染的靶标其本身的生物学特性都不是引发鼻咽癌的介质。就算国家药监局批准发行的产品说明书上,关于VCA的上面根本没有提过什么鼻咽癌的相关字眼。就算最新一版的鼻咽癌标志物临床应用专家共识上,已经标明了“不推荐EBV-VCA-IgA用于鼻咽癌筛查及诊断”。

 

             

 

   

 

 

早在1994年,来自德国的Sigel就在Journal of Medicine Virology杂志上写过一篇关于EB病毒抗体IgA对于鼻咽癌诊断缺乏特异性的文章“IgA directed against early antigen of Epstein-Barr virus is no specific marker for the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”在文章中,他发现,VCA-IgA抗体滴度较高的的278位患者中,有51位是癌症患者,另外的227位是其他肿瘤、免疫抑制、感染、传染性单核性细胞增多症、艾滋病以及其他症状的非鼻咽癌患者。

 

 

 

此外,出现VCA-IgA抗体高表达的患者,集中在鼻咽癌、肝炎、慢性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤和免疫接种上。

 

后来,经过多位科学家历经20多年的深入研究,人们终于发现了EB病毒在人体内是有三个不同的去处:

 

 

A通道-EB病毒病的路径: EBV通过与B淋巴细胞表面CD21受体感染B淋巴细胞,以环状 DNA形式游离于胞浆中,并整合于染色体内,大量复制繁殖,可引起传染性单核细胞增多症(IM),通常2-4周自愈。如果EBV引起的IM迁延持续存在,就会导致慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection, CAEBV)。

 

B通道-诱发淋巴系统癌症的路径:B淋巴细胞中复制繁殖的EBV,激活MYC & BcL2L11癌症信号通路,诱发淋巴癌、血癌和移植后B淋巴细胞瘤。

 

C通道-侵犯上皮细胞感染路径:EBV通过NRP1/EphA2受体感染侵入鼻咽部,在胞浆中EBV-DNA裂解成单链RNA,侵入细胞核并与上皮细胞DNA整合,表达出编码蛋白Rta激活EGFR-EKT信号通路,诱发鼻咽癌。

 

传统的VCA检测,VCAEB病毒颗粒表面衣壳蛋白,是EB病毒感染并且大量复制时造成病毒颗粒增殖的标志物。可以说只要EB感染,你在哪一条路径上都能检测到他。因此假阳性过高,可信度偏低。

 

传统的EA检测,又因为敏感度不高,大量的漏诊给与临床医生的负担也不少。

 

所以,你可以说鼻咽癌是很可能由EBV感染造成的,但是反过来,EBV感染并不一定能造成鼻咽癌感染。甚至说,只有一小部分才会造成鼻咽癌。

 

 

2000年新加坡国立大学Feng[37]RT-PCR的方法对主要的EBV裂解基因在鼻咽部活检组织(包括肿瘤组织和正常组织)当中的表达情况进行研究,发现在NPC样本和对照中BZLF1BALF2BCLF1均能检出,只有BRLF1NPC样本中检测出,而正常组织中未能检出(图17)。因此,Rta蛋白在体内的抗体具有很大潜力成为鼻咽癌的早期诊断及筛查指标。

 

 

17 EB病毒裂解基因在鼻咽部活检组织当中的表达

 

NPC:鼻咽癌组织;Control:正常鼻咽部组织

 

2016年,上海交通大学Xiao-Feng Xu等用免疫组化定量分析的方法,针对健康人群(HC)、良性鼻咽疾病(BND)、鼻咽癌(NPC)、肺癌(LC)、乳腺癌(BC)、肠癌(GC)、恶性淋巴肿瘤(MLY)等组织中的Rta-IgG蛋白表达进行研究,发现Rta仅仅在鼻咽癌NPC上出现高表达(图18),是鼻咽癌的特异性血清标志物[38]

18 免疫组化定量分析发现Rta蛋白仅在鼻咽癌人群中高表达

 

Cancer Biomark,2016; HC:健康人群、BND:良性鼻咽疾病、NPC:鼻咽癌、LC:肺癌、BC:乳腺癌、GC:肠癌、MLY:恶性淋巴肿瘤

 

多种鼻咽癌血清标志物横向比较中,Rta-IgG的各项性能都十分优越

 

2020918日国际Frontiers in Oncology杂志发表了广西医科大学第一附属医院Feng等的文章,该研究通过美国Pub Med/MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library,中国知网(CNKI)和万方数据库收集1994年到2020429日为止所有已发表的关于鼻咽癌以及相关血清标志物的论文,检索到的1369篇文献记录中对研究题目和摘要进行了详细的审查,最后,选择合格的101篇总计244份记录进行meta分析[50]。研究对象包括13,109名鼻咽癌患者和36,323人的对照组。对照组包括健康人和非鼻咽癌患者。鼻咽癌组和对照组的样本量从2010,430不等。荟萃分析Rta的灵敏度为82%,特异性为92%Rta的诊断性能与EBV-DNA相同,同属******,AUC值为0.94,高于VCAEANA1SAHSPZta-IgA等多个鼻咽癌的血清标志物。

 

 

相比较下,Rta/IgG的灵敏度和特异性都比较理想,技术平台简单。如果只想单独选用一个血清学抗体指标筛查鼻咽癌,那么毫无疑问地,应该选用同昕的专利独家产品Rta/IgG

 

 

Rta-IgG产品自上市以来,临床开展已经超过400万人次,产品覆盖全国近30个省//直辖市,目前获得2份专家共识,相关高水平学术文献发表60余篇,更受到了中国健康基金促进会的认可,被列为鼻咽癌筛查项目指定产品。全国拥有60多个应用研究中心和科研协作单位。

 

 

              


由同昕生物Rta-IgG作为主导做成的Rta-三联检产品,能够覆盖EB病毒的全基因组,拥有理想的阳性预测能力,可以明显提高鼻咽癌的早筛率,是落实《健康中国行动(2019-2030年)》关于癌症防治重要目标的有效工具。

 

 

 

 

 

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